De ernst van de situatie is meteen duidelijk. „We spreken van een stille pandemie’’, zegt Gilles van Wezel, hoogleraar Moleculaire Biotechnologie bij het Instituut Biologie Leiden. Nu al zijn er jaarlijks ruim een miljoen sterfgevallen toe te schrijven aan infecties met resistente bacteriën.
Officieel draagt het probleem de naam AMR, antimicrobiële resistentie. ,,Het is niet zo dat opeens miljoenen mensen besmet raken en dood gaan’’, zegt Van Wezel. ,,Het gaat nog vaak goed: de dokter schrijft een antibioticakuur voor en na een tijdje voel je je beter.’’
Maar bacteriën bouwen wel het vermogen op om de voor hen schadelijke stof beetje bij beetje beter te weerstaan. ,,Dat er tegen antibiotica een resistentie wordt opgebouwd, is een normale evolutie. Als je er druk op zet, muteert er iets. Alexander Fleming zei toen hij in 1928 penicilline ontdekte al dat het niet lang zou duren voor er resistentie zou optreden. Die conclusie was net zo briljant als zijn ontdekking van penicilline. In 1942 was het ook zover, werd de eerste resistentie tegen penicilline ontdekt.’’
Volgens Van Wezel (Velsen, 1964) is de resistentie tegen antibiotica net zo oud als de antibiotica zelf. ,,Ze werken per definitie op basis van bacteriën. Die ontwikkelen resistentie, want anders gaan ze zelf dood. Soms ontstaat die resistentie door een mutatie. Maar veel resistentie wordt verspreid als een gen, oftewel een stukje dna. In de natuur. Onderzoek moet er nu toe leiden dat we nieuwe medicijnen ontwikkelen die ons kunnen helpen.’’
Waarschuwingen
De waarschuwingen dat het de verkeerde kant op gaat, zijn niet nieuw. Zo stelde de Britse regeringsadviseur Jim O’Neill al in 2014 al voor dat er in 2050 ten minste tien miljoen mensen dood gaan aan AMR doordat antibiotica geen soelaas meer bieden tegen bacteriële infecties.
Van Wezel: „Langzamerhand komen we op het punt dat bijvoorbeeld de bacterie die tuberculose veroorzaakt totaal resistent is. Ooit dachten we dat we dankzij antibiotica tuberculose opgelost hadden maar straks kun je er misschien niets meer aan doen.’’ Ook orgaandonatie en andere ingrijpende operaties lopen gevaar omdat antimicrobiële middelen patiënten daarbij moeten beschermen tegen opportunistische infecties.
Twee consortia in Leiden, waaronder het Priority-project van Van Wezel, krijgen elk ruim een miljoen euro van overheid voor onderzoek. Het team van Van Wezel concentreert zich op de zogeheten Actinobacteria. ,,Die produceren zo’n 70 procent van alle antibiotica die in de natuur gemaakt worden. Heel veel antibiotica die worden gebruikt, waarvan de naam eindigt op -mycine maar ook bijvoorbeeld tetracycline, komen allemaal voort uit die bacteriën waarmee wij werken. Bacteriën die antibiotica maken’’, zegt de hoogleraar.
Nieuwe moleculen
In zijn onderzoek stuit hij niet alleen op het probleem dat de resistentie zich snel verspreidt. ,,Ook het aantal nieuwe moleculen dat we ontdekken en die de aanzet kunnen geven tot betere antibiotica, is buitengewoon klein. De jaren 50 en 60 waren hoogtijdagen voor antibiotica. Er kwamen 100 medicijnen uit bacteriën per jaar op de markt. Nu gaat het naar nul.
Het is dus aan ons om nieuw bruikbaar materiaal te vinden in wat wij de chemische ruimte noemen. Op basis van alle genetische informatie van bacteriën die bekend is, weten we dat we heel veel niet kunnen kweken. De schatting is dat we zo’n 95 procent van alle natuurstoffen niet kennen.
We zien wel veel dna, maar we hebben geen idee welk molecuul erbij hoort. Die worden niet zichtbaar in het lab, want als bacteriën signalen missen om antibiotica aan te zetten, dan zie je ze niet. Dat noemen we slapende antibiotica. Mijn werkgroep probeert uit te zoeken welke signalen die antibiotica in de natuur aanzetten. Die signalen noemen we elicitors, een soort aan-uitschakelaartjes. Als wij die kennen, kun je nieuwe medicijnen ontdekken.’’
Kunstmatige intelligentie
In het Priority-project leunt het onderzoeksteam ook op AI, kunstmatige intelligentie. ,,Kunnen we aan de hand van het dna voorspellen wat de functie van het bijbehorende molecuul is? Hoe voorkomen we dat we veel tijd verspillen aan moleculen die we achteraf niet hadden willen onderzoeken?
AI kan helpen om de juiste keuzes te maken, met behulp van federated learning. Dat biedt de mogelijkheid om AI-modellen te trainen zonder dat alle data op één centrale locatie hoeven te worden verzameld. Daardoor kunnen bijvoorbeeld ziekenhuizen patiëntinformatie zonder de onderliggende persoonsgegevens met elkaar delen.
Wij willen alle data van laboratoria analyseren en dat gaat hopelijk voorspellen welke combinaties van dna, moleculen en bioactiviteit er zijn. Om daarna te onderzoeken wat er precies gebeurt, met een relatief grote kans dat er iets veelbelovends tussen zit. Dat is de uitdaging.’’
Kennis delen
In zijn onderzoek werkt Van Wezel volgens het principe van open science: alle kennis openlijk met elkaar delen. ,,Daar geloof ik heel erg in. We moeten data delen. Ook negatieve data, om te voorkomen dat iemand zijn tijd zit te verdoen met iets waarvan een ander al heeft geconstateerd dat het niet werkt.’’
In dat kader heeft Van Wezel een paar jaar geleden het initiatief genomen voor C4D, een internationale community om met veel collega’s in het veld samen medicijnen te ontwikkelen. Op nonprofit basis en inclusief landen die het niet zo breed hebben. ,,Maar ja, je hebt ook geld nodig. Gelukkig neemt Global Antibiotic Research and Development Partnership (GARDP) inmiddels deel aan C4D. Deze organisatie is in 2016 door de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) gestart om nieuwe medicijnen voor minder ontwikkelde landen te maken. GARDP heeft al een nieuw antibioticum op de markt gebracht. Een bedrijf had geen geld om dat verder te ontwikkelen. GARDP had dat wel, in ruil voor de rechten voor 168 armere landen. Het bedrijf kan er geld mee verdienen in rijke landen, terwijl GARDP de kostprijs in de armere landen bepaalt.’’
Marine microben
Alsof al dat werk niet genoeg is, coördineert Van Wezel ook het EU-project Marbles. Dat doet onderzoek naar marine microben die middelen aanmaken waarmee sponsen, schimmels, vissen en microalgen worden beschermd. ,,Als wij onszelf kunnen beschermen met microben in plaats van het innemen van een pil met antibiotica, dan betekent dit dat je nooit ziek wordt. Want als die antibiotica in je microbioom zit (de verzameling micro-organismen, zoals bacteriën, virussen en gisten in je lichaam, red.), dan ben je al beschermd zodra de infectie zich voordoet.
Dat zie ik als een ultieme uitdaging, dat wij al bacteriën in ons hebben die bij een infectie meteen antibiotica produceren om dat tegen te gaan, dus gestimuleerd door die infectie. Dat gebeurt al in planten en noemen we antibiotica on demand.’’
Achter het enthousiasme waarmee Van Wezel spreekt, gaat fascinatie en hoop schuil. „We moeten ons niet overgeven aan de gedachte dat tegen antibioticaresistentie niks te doen is. Er zal altijd een wapenwedloop zijn tussen mensen en bacteriën. Maar gelukkig is er nog heel veel te ontdekken.’
Bron: AD