Bacteriecellen in ‘persister’-staat zijn een groot probleem bij antibioticaresistentie, omdat ze niet gevoelig zijn voor traditionele antibiotica. Een internationaal team van onderzoekers, onder leiding van UvA-hoogleraar Algemene microbiologie Leendert Hamoen, ontdekte nu dat er toch een manier is waarop deze cellen kunnen worden gedood. De ontdekking is veelbelovend voor de ontwikkeling van nieuwe antibiotica. De onderzoeksresultaten zijn onlangs gepubliceerd in ‘Nature Communications’.
Antibioticaresistentie is een groeiende zorg, vooral bij langdurige en terugkerende infecties. Een groot probleem hierbij zijn bacteriecellen die zich in een zogenoemde persister-staat bevinden. In deze staat groeien ze tijdelijk niet of heel langzaam, waardoor ze niet gevoelig zijn voor traditionele antibiotica die die de celwand-, eiwit- of DNA-synthese blokkeren. Hamoen en collega’s ontdekten dat deze cellen toch kunnen worden gedood door stofjes die de elektrische lading over de celmembraan verstoren. ‘Het kwam voor ons als een grote verrassing dat de verstoring leidt tot de productie van superoxide radicalen die essentiële onderdelen van de cel, zoals DNA en eiwitten, beschadigen’, vertelt Hamoen.
Verstoorde elektrische lading
Een belangrijke bron van de superoxide radicalen bleek het geconserveerde Rieske-eiwit (zie kader) te zijn, dat ook in mitochondriën (de ‘energiecentrales van een cel) voorkomt. Met behulp van fluorescentiemicroscopie konden de onderzoekers aantonen dat dit waarschijnlijk komt doordat, bij het verstoren van de elektrische lading over de membraan, het Rieske-eiwit loskomt van het grote membraaneiwitcomplex waar het normaliter een onderdeel van is.
Hamoen: ‘Deze bevinding verklaart waarom antibiotica gericht op de celmembraan effectief zijn tegen bijvoorbeeld de langzaam groeiende tuberculosebacil. Daarmee opent het mogelijkheden voor de ontwikkeling van nieuwe antibiotica die ingezet kunnen worden tegen antibiotica-tolerante persister-cellen en bacteriën die resistent zijn geworden tegen klassieke antibiotica.’
Over het Rieske-eiwit
Het geconserveerde Rieske-eiwit speelt een belangrijke rol in de elektronentransportketen van cellen. Het is vernoemd naar de Amerikaanse wetenschapper John S. Rieske, die het eiwit voor het eerst waarnam. Het eiwit wordt ‘geconserveerd’ genoemd, omdat de structuur en functie ervan zeer goed behouden zijn in de evolutie. Het is aanwezig in veel verschillende soorten organismen, van bacteriën tot zoogdieren, en de basale werking ervan is door de tijd heen weinig veranderd.
Publicatiegegevens
Declan Gray, Biwen Wang, Margareth Sidarta, Fabián Cornejo, Jurian Wijnheijmer, Rupa Rani, Pamela Gamba, Kürşad Turgay, Michaela Wenzel, Henrik Strahl en Leendert Hamoen: ‘Membrane depolarization kills dormant Bacillus subtilis cells by generating a lethal dose of ROS’, in: Nature Communications 15, 6877 (2024) https://doi.org/10.1038/s41467-024-51347-0